ADC-Technologie (Antibody Drug Conjugates)

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WILEX‘ Tochtergesellschaft Heidelberg Pharma hat sich seit einigen Jahren auf die Entwicklung einer eigenen ADC-Technologie fokussiert. Dabei ist Heidelberg Pharma das erste Unternehmen, das den Wirkstoff Amanitin für die Krebstherapie in die Forschung und Entwicklung gebracht hat.

ADCs, Antibody Drug Conjugates (Antikörper-Wirkstoff-Konjugate), versprechen großes Potential in der Krebstherapie, weil sie gezielt Krebszellen vernichten können. Das therapeutische Fenster von ADCs, d.h. das Verhältnis von Wirksamkeit und Sicherheit, ist im Vergleich zu anderen Therapieformen vorteilhaft. Da die Technologie sehr spezifisch ist, also direkt an der Krebszelle wirkt, können Nebenwirkungen vermindert werden. Darüber hinaus können ADCs auch auf ruhende Zellen und bei Patienten, die auf keine Behandlung mehr ansprechen, wirken.

Wirkprinzip von ADCs

Die ADC-Technologie besteht darin, spezifische Antikörper durch eine chemische Verbindung (Linker) mit einem Toxin zu verbinden. Die Antikörper transportieren das Toxin spezifisch zur Krebszelle, wo das Toxin internalisiert wird. In der erkrankten Zelle kann das Toxin seine Wirkung maximieren und die Zelle zerstören. Damit sind die systemischen Auswirkungen minimiert und Nebenwirkungen können vermieden werden.

Wirkprinzip ADC

Amanitin als innovativer Wirkstoff zur Krebstherapie

Heidelberg Pharma arbeitet seit einigen Jahren an einer eigenen Technologie für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, den sogenannten ATACs (Antibody Targeted Amanitin Conjugates; Antikörper-Amanitin-Konjugate). ATACs sind ADCs, die den Wirkstoff Amanitin als Toxin verwenden. Heidelberg Pharma will Amanitin erstmals für die Krebstherapie zugänglich machen. Amanitin hat ein einzigartiges biologisches Wirkprinzip, auf dessen Grundlage möglicherweise hoch wirksame innovative Arzneimittel entwickelt werden können. Amanitin gehört zu einer Gruppe von natürlich vorkommenden Giften, den Amatoxinen, welche unter anderem im Grünen Knollenblätterpilz (Amanita phalloides) vorkommen. Die Wirkung besteht in der Hemmung der RNA-Polymerase II, was bei Zellen zum sogenannten programmierten Zelltod (Apoptose) führt. Alle anderen bisher verwendeten Chemotherapeutika auch bei anderen ADCs sind in ihrer Wirkung entweder sogenannte Spindelgifte (Tubulin-Inhibitoren) oder wirken über die DNA, was sie abhängig von der Zellteilung macht. Die Hemmung der RNA-Polymerase II ist ein für die Krebstherapie neues Wirkprinzip und birgt die Chance, Therapieresistenzen zu durchbrechen oder auch ruhende Tumorzellen zu vernichten, was zu erheblichen klinischen Fortschritten führen könnte.

ATACs sind ADCs der dritten Generation, die sich durch eine verbesserte Wirksamkeit auch auf ruhende Tumorzellen auszeichnen. Ruhende Tumorzellen können mit bisherigen Standardtherapeutika kaum erreicht werden und tragen zu Tumorrezidiven und Resistenzbildung bei. Mit den ATACs sollen auch Tumore behandelt werden, die aufgrund von Therapieresistenzen nicht mehr auf eine Standard-Chemotherapie oder auf anti-tumorale Antikörper ansprechen.

ATACs stellen einen vielversprechenden Ansatz dar, sind aber komplexe Konstrukte, die stetig weiterentwickelt und verbessert werden müssen. Die Auswahl eines geeigneten Antikörpers, die Optimierung des Linkers sowie die chemische Synthese des Amanitins stellen Herausforderungen dar, an denen weiterhin gearbeitet wird.

Wirksamkeit eines anti-CD269 ATAC in einem Tiermodell des Multiplen Myeloms

 

Wirksamkeit_ATAC

Aufbau einer eigenen ATAC-Pipeline

Der Aufbau einer eigenen Pipeline steht im Fokus der Aktivitäten von Heidelberg Pharma. Hintergrund sind erfolgreiche Einlizenzierungen von Antikörpern und die mit den daraus hergestellten ATACs generierten Daten. Diese bisherigen Daten bestätigen die Hoffnung, die Vorteile der auf Amanitin beruhenden Produkte auch in spezifische ATACs für unterschiedliche Krebsindikationen umsetzen zu können. Details zu unseren ATAC-Kandidaten finden Sie hier.

ATAC-Kooperationen

Lizenzmodell für Toxin-Linker-Technologie: Heidelberg Pharmas Geschäftsmodell umfasst die Vergabe von Lizenzen für die ATAC-Technologie und deren Anwendung auf von Kunden bereitgestellte Antikörper. Die hierfür notwendigen präklinischen Arbeiten in Zusammenhang mit dem Design, der Optimierung, der Profilierung und der Herstellung neuer ATACs bietet Heidelberg Pharma ebenso an. Eingebunden in Lizenzverträge werden Toxin-Linker-Prototypen zur Verfügung gestellt und mit Antikörpern der Partner gekoppelt sowie biologisch getestet.

Produktpartnerschaften: In diesem Modell bringen Heidelberg Pharma die Toxin-Linker-Technologie als Sachleistung und jeweils andere Biotechnologieunternehmen die Antikörper oder neuartige Antikörperformate in die Kooperation ein. Es sollen gemeinsam neuartige ATACs bis zu einem präklinischen Stadium entwickelt werden, in dem Wirksamkeit und Verträglichkeit aussagekräftig beurteilt werden können. Mit dem jeweiligen Partner soll später entschieden werden, ob eine gemeinsame klinische Entwicklung darstellbar ist, oder ob eine unmittelbare Lizenzierung oder Veräußerung des Produkts an Dritte bevorzugt wird.

Förderprojekte: Der ADC-Forschungsansatz wird unter anderem im Rahmen eines Forschungsprogramms der europäischen Union auch auf Peptide angewendet. Link zur PM

Zusammenarbeit mit Institutionen: Studienergebnisse in Zusammenarbeit mit dem renommierten MD Anderson Cancer Center in Texas, USA zeigten eine außergewöhnlich hohe Wirksamkeit von einem ATAC-Therapeutikum in der Behandlung einer Darmkrebs -Subpopulation, die Veränderungen im Status des Tumorsupressorgens TP53 aufweist. In der klinischen Anwendung könnte die Patientenselektion auf Basis des TP53 und POLR2A Genstatus das therapeutische Fenster erweitern und so eine hohe Wirksamkeit bei gleichzeitiger Verringerung der Nebenwirkungen ermöglichen. Diese Daten wurden im April 2016 in Nature publiziert.

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