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Obwohl die genauen biochemischen Prozesse, die der Metastasierung zugrunde liegen, noch nicht vollständig untersucht sind, hat eine große Anzahl von Forschungsarbeiten weltweit nachgewiesen, dass das sog. Urokinase Plasminogen Aktivator (uPA)-System eine entscheidende Rolle in diesem Prozess spielt.

Der uPA-Gehalt im Tumor erlaubt eine Prognose über die statistische Überlebens­wahrscheinlichkeit der Patienten: Personen, die einen hohen uPA-Gehalt im Tumor aufweisen, haben eine statistisch niedrigere Überlebenszeit als Personen mit einem niedrigen uPA-Gehalt. Dies wurde auf der Basis einer Metaanalyse von 18 unterschiedlichen europäischen Studien festgestellt. Darin wurden die Daten von 8.377 Patienten bezüglich der Relation zwischen uPA-Gehalt und Überlebenszeit ausgewertet. Daher hat die American Society for Clinical Oncology (ASCO) auch eine Empfehlung zur Messung des uPA-Gehalts bei Patientinnen mit Brustkrebs in ihre Behandlungs­richtlinien aufgenommen.

uPA und sein Inhibitor PAI-1 sind die einzigen tumorbiologischen Faktoren, die von der EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) den höchsten „Level of Evidence“ (LOE1) für ihre prognostische Bedeutung erhalten haben.

Damit stellt das uPA System nach Ansicht von WILEX eine viel versprechende therapeutische Zielstruktur zur Entwicklung neuer anti-metastatischer Krebstherapien dar. Nach Kenntnis von WILEX sind derzeit keine weiteren Wirkstoffe zur Hemmung der Metastasenbildung durch Inhibition des uPA-Systems in der klinischen Prüfung.

uPA-System: Bestandteile

Das uPA-System ist ein extra-zelluläres Protease (Enzym)-System, welches auf aggressiven metastasierenden soliden Tumoren überexprimiert wird. Das uPA-System (siehe Abb.) besteht aus:

Abb.: Bestandteile und Wirkmechanismus des uPA-Systems

uPA System: Wirkmechanismus

Das uPA-System setzt proteolytische Prozesse in Gang, durch welche die Tumorzellen in die Lage versetzt werden, das sie umgebende Gewebe (die extrazelluläre Matrix, ECM) abzubauen, in gesundes Gewebe und Blutgefäße einzudringen und neue Tumoren an entfernten Stellen im Organismus zu bilden. Darüber hinaus interagiert das uPA-System mit anderen molekularbiologischen Systemen, wodurch ein weiteres Wachstum des Primärtumors hervorgerufen wird.

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Die Funktionsweise des uPA-Systems im Detail

Durch die Bindung von uPA an den uPA-Rezeptor (uPAR) wird Plasminogen zu Plasmin umgewandelt, welches seinerseits den Abbau der extrazellulären Matrix (ECM) bewirkt. Die ECM ist das Proteinnetzwerk, in das die Tumorzellen eingebettet sind.

Der Abbau der ECM ermöglicht es Tumorzellen, in angrenzendes Gewebe und schließlich auch in die Blutbahn einzudringen. Ebenso fördert der Abbau der ECM die Freisetzung verschiedener Wachstumsfaktoren, wie zum Beispiel von EGF, bFGF und HGF/SC, welche in der intakten ECM ihre Aktivität nicht entfalten können. Darüber hinaus können uPA und Plasminogen andere Klassen proteolytischer Enzyme wie Metalloproteinasen (MMPs) aktvieren, welche in der Lage sind, genau wie das uPA- System die weitere Invasion von Tumorzellen sowie die Angiogenese (die Bildung von Blutgefäßen zur Versorgung der neu gebildeten Tumoren) zu unterstützen.

Unabhängig von ihrer enzymatischen, den Abbau der ECM begünstigenden Aktivität, löst die Bindung von uPA an den uPAR Wachstumssignale in den Tumorzellen aus. Zudem interagiert der uPA-Rezeptor mit Vitronektin und Integrinen, welche jeweils eine Rolle in den Prozessen der Zelladhäsion und der Signaltransduktion spielen.

Insgesamt erwerben die Tumorzellen also Wachstums- und Überlebensvorteile, indem sie das uPA-System überexprimieren, welches das Wachstum, die Invasion und die metastatische Ausbreitung der Tumorzellen über multiple Mechanismen begünstigt. Somit stellt das uPA-System nach Ansicht der Gesellschaft eine therapeutische Zielstruktur für die Entwicklung neuer Krebsmedikamente dar, die in der Lage sein sollen, den Tumor an unterschiedlichen Stellen im Wachstums- und Metastasierungsprozess anzugreifen.

uPA-System: klinische Relevanz

Im Laufe des vergangenen Jahrzehnts wurden in zahlreichen wissenschaftlichen und klinischen Forschungsarbeiten substantielle Beweise hinsichtlich der Rolle des uPA- Systems im Metastasierungsprozess erbracht. Analysen von humanem Tumorgewebe führten zur Entdeckung von uPA-Überexpressionen in soliden Tumoren, darunter Brust-, Magen- und Eierstockkrebs.

So konnte bei mehreren Tumorindikationen nachgewiesen werden, dass hohe Expressionsmuster von uPA und PAI-1 im Tumorgewebe mit einem ungünstigen weiteren Krankheitsverlauf einhergehen, während niedrigere Expressionsmuster von uPA und PAI-1 tendenziell mit einer günstigeren Krankheitsprognose korreliert sind. Patienten mit hohen Expressionsmustern von uPA und PAI-1 in ihren Tumoren haben signifikant kürzere krankheitsfreie Überlebenszeiten wie auch kürzere Gesamtüberlebenszeiten als Patienten mit niedrigen uPA- und PAI-1-Werten (s. Abb.). uPA und PAI-1 wurden von der EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) als prognostische Marker mit dem höchsten Evidenzniveau (LOE-1) bei Brustkrebs klassifiziert.

Abb.: Hohe Werte von uPA und PAI-1 im Tumorgewebe von Brustkrebspatientinnen (unterer Graph, gestrichelt) korrelieren mit einer kürzeren allgemeinen Überlebenszeit im Vergleich zu Patientinnen mit niedrigen Werten von uPA und PAI-1 (oberer Graph, rot). Quelle: Langzeitstudie mit über 6400 Brustkrebspatientinnen. Look et. al., JNCI, 2002.

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